FGF21: Langlebigkeits- und Fettabbauhormon

  • FGF21: Langlebigkeits- und Fettabbauhormon

Freddy Mercury fragte im gleichnamigen Song von Queen „Who wants to live forever?“ (Wer möchte ewig leben). Queen veröffentlichte auch „Fat Bottomed Girls“ (Mädels mit fetten Hintern), weshalb es passend wäre, ihre Musik als Soundtrack zur Story von FGF21 zu verwenden. Was ist FGF21 und was hat es mit Queen zu tun? Genau genommen ist es das Thema der oben erwähnten Songs von Queen – Unsterblichkeit und Fettleibigkeit.

FGF21 ist ein Wachstumsfaktor, der in vielen Geweben inklusive Leber, Fett und Skelettmuskulatur produziert wird. Ursprünglich zielte die Forschung auf eine Verwendung von FGF21 als Mimetikum für eine ernährungstechnische Restriktion ab (1). Eine ernährungstechnische Restriktion bezieht sich auf die Wirkungen, die beobachtet werden können, wenn Testobjekt (eine Ratte oder ein Mensch) 30 bis 40 Prozent weniger Kalorien als die Erhaltungskalorienmenge konsumiert (2). Bei Tieren wird eine Reduzierung der Kalorienzufuhr in diesem Umfang mit einer längeren Lebensspanne, einer besseren Stoffwechselgesundheit und einer besseren Stoffwechselfunktion in Verbindung gebracht. Aktuelle Untersuchungen zeigen jedoch, dass ähnliche Vorzüge bereits mit einer Reduzierung der Kalorienzufuhr um lediglich 10% unter die Erhaltungskalorienmenge erreicht werden könnten, was sehr viel leichter tolerierbar wäre (2).

Bei Menschen sind diese Resultate weniger schlüssig, doch Kulturen, die aus religiösen Gründen oder aufgrund begrenzter Ressourcen eine ernährungstechnische Restriktion befolgen, neigen dazu, Individuen aufzuweisen, die außergewöhnlich lange leben. Okinawa in Japan, sowie andere spezifische geografische Regionen haben drei bis fünfmal mehr Einwohner über 100 Jahren als andere Länder, inklusive der Vereinigten Staaten. Man glaubt, dass zusätzlich zu einer gesünderen Ernährung und regelmäßigen körperlichen Aktivitäten, die primär durch körperliche Arbeit zustande kommen, auch ein lebenslang aufrechterhaltenes Kaloriendefizit (10 bis 15%) bei dieser längeren Lebensspanne eine Rolle spielt (3, 4). Natürlich hat auch das menschliche Konzept einer „Altersinflation“, bei dem alte Menschen bezüglich Ihres Alters aufgrund des Prestiges sehr alt zu sein lügen, in vielen Fällen eine Rolle gespielt (5, 6).

 

Das „Stressreaktionshormon“

Man kann sich FGF21 als ein Hormon vorstellen, dass von unterschiedlichen Körpergeweben in Reaktion auf Stress produziert wird (7, 8). Abhängig vom Gewebe, auf das Stress einwirkt und den Umständen, die den Stress verursachen, kann das Resultat ein besseres Überleben fördern oder die Fähigkeit des Körpers verbessern, Kalorien zum Überleben zu verwenden. Bei einer Studie mit schwerkranken Patienten waren die FGF21 Spiegel jedoch bei den Patienten am höchsten, die nicht überlebten (7). Dies legt nahe, dass die FGF21 Spiegel sowohl ein Marker für den Umfang der Schäden sind, unter denen der Körper leidet, als auch ein Anzeichen für den Versuch, den Körper zu reparieren oder zu schützen, darstellen. Bei gesunden Menschen verbessern die FGF21 Spiegel typischerweise, wie gut man überlebt anstatt wie stark man aufblüht.

Die stoffwechseltechnischen Auswirkungen von FGF21 auf den Körper sind biologisch äquivalent zum Eintausch eines V-8 Muscle Cars gegen ein 4 Zylinder Kompaktfahrzeug. Das kleinere Auto hält für gewöhnlich länger und ist auch sparsamer, ist aber bei weitem nicht so schnell und vermittelt auch weitaus weniger Fahrspaß - überleben vs. aufblühen. Menschen, die das 100. Lebensjahr erreichen, sind für gewöhnlich kleiner, verfügen über weniger Körpermasse und zeugen oder bekommen weniger Kinder, was nahelegt, dass sie weniger fruchtbar sind. Dies ist logisch, da die Umstände, die eine mit FGF21 in Verbindung stehende Stressreaktion induzieren, nicht die stoffwechseltechnischen Kosten unnötiger Muskelmasse oder Fruchtbarkeit unterstützen würden. Die Auswirkung von FGF21 auf anabole Prozesse könnte teilweise für die reduzierte Muskelmasse verantwortlich sein, wie später noch erklärt wird.

Wie bereits erwähnt wurde, ist FGF21 ein „Stressreaktionshormon“. Die primäre Quelle für zirkulierendes FGF21 ist die Leber, welche die Rate der Produktion und Ausschüttung während einer Hungerphase und einer Ketose erhöht (9). Wenn die Leberzellen „gestresst“ sind, schütten Sie FGF21 aus, welches nicht nur die Leber, sondern auch andere Gewebetypen des Körpers wie z.B. die Fettzellen beeinflusst. Es ist wichtig zu erkennen, dass FGF21 die Aktion eines „Partners“ oder Co-Faktors namens Beta-Klothos benötigt, um seine positiven Wirkungen zu entfalten. Wenn FGF21 bei Experimenten als Injektion verabreicht wird, produziert es gesundheitsfördernde Veränderungen wie eine gesteigerte Insulinsensitivität, eine gesteigerte Verwendung von Fettsäuren zur Energieproduktion und eine Zunahme des Energieverbrauchs, was bedeutet, dass Ihr Stoffwechsel angeregt wird und Sie mehr Kalorien verbrennen. Es senkt außerdem den Blutzuckerspiegel im Fastenzustand und verbessert das Lipidprofil (Cholesterin und Triglyzeride im Blut).

Diese Vorzüge kamen jedoch bei einer Verwendung von injiziertem FGF21 oder bei Tieren, die genetisch so verändert wurden, dass sie mehr FGF21 in den Muskeln produzieren, zustande. Eine Erhöhung der FGF21 Spiegel bei ansonsten gesunden Personen hat nur unter bestimmten Umständen Vorzüge (relativ zu Körperkomposition und Leistungsfähigkeit). Wie bereits erwähnt wurde, wird die Leber die FGF21 Produktion während Phasen des Hungerns, einer ketogenen Diät oder bei Verletzungen der Leber wie stumpfe Traumata oder durch Medikamente verursachte Schädigungen der Leber, erhöhen (9).

Hier sind einige Punkte, die berücksichtigt werden sollten:

  1. Der Umstand, der für eine Erhöhung der Ausschüttung von FGF21 durch die Leber verantwortlich ist, ist einer Verbesserung von Gesundheit und Leistungsfähigkeit nicht direkt zuträglich
  2. Unter diesen Umständen wird der Körper anders reagieren, da er pathologischem (schädlichem) Stress ausgesetzt ist.
  3. Die stärkste akute FGF21 Ausschüttung tritt in Gegenwart der stärksten Verletzungen/ des stärksten Stresses/ der größten Bedrohung auf.
  4. Eine chronische (längerfristige) Erhöhung der FGF21 Spiegel resultiert in einer FGF21 Resistenz und der Körper hört auf, auf FGF21 zu reagieren oder stoffwechseltechnische Vorzüge aus FGF21 zu ziehen.

Wie bei Leptin und Insulin kann man bei stark fettleibigen Menschen auch eine FGF21 Resistenz beobachten.

In Situationen, in denen die FGF21 Spiegel aufgrund von Stress für die Leber erhöht sind, reduziert FGF21 die Lipolyse (die Freisetzung von gespeichertem Fett aus den Fettzellen) und macht die Fettzellen insulinresistenter. Gleichzeitig wird eine Erhöhung der Kortisolspiegel (ein Stresshormon) durch FGF21 angeregt und die körperlichen Aktivitätslevel sinken. Dies resultiert in einem geringeren Bedarf an Glukose (Zucker) und einer stärkeren Freisetzung von gespeicherter Glukose aus der Leber oder durch die Glukoneogenese (die Herstellung von Zucker aus Stoffwechselprodukten von Fettsäuren oder Aminosäuren). Dies konnte im Rahmen der zuvor erwähnten Studie mit schwerkranken Patienten gut demonstriert werden. Diese Patienten wiesen während der Phase mit erhöhten FGF21 Spiegeln alle erhöhte Blutzuckerspiegel auf, die mit Insulin kontrolliert werden mussten.

Natürlich sind weder das Zufügen von Leberverletzungen noch eine Hungerphase geeignete Mithoden zur Erhöhung der FGF21 Spiegel oder zur Verbesserung der Stoffwechselgesundheit. Ein anderer ernährungstechnischer Faktor, der die FGF21 Ausschüttung durch die Leber erhöhen kann, ist der Konsum von Fruktose – der Zucker in Maissirup, der als eine der Ursachen der Fettleibigkeitsepidemie identifiziert wurde und der mit einer Erhöhung der Insulinresistenz in Verbindung gebracht wird.

 

Die Mitochondrien schalten in den Turbomodus

In der Skelettmuskulatur wird FGF21 produziert, wenn die Mitochondrien in den Turbomodus schalten und es zu einer Akkumulation von oxidativem Stress kommt (10). Ein Schutzmechanismus für die Mitochondrien besteht darin, einen Teil der Kalorien im Rahmen eines Prozesses, der als Entkopplung bezeichnet wird, als freigesetzte Wärme zu „verschwenden“. Eine Entkopplung kann durch bestimmte Medikamente, eine hohe Konzentration von Insulin oder Training induziert werden (10, 11). Unter den Medikamenten, die eine physiologische Entkopplung induzieren können (eine normale Reaktion auf die Wirkung bestimmter Hormone und Neurotransmitter) befinden sich Schilddrüsenhormone und Beta-2 adrenergene Agonisten.

An dieser Stelle sei angemerkt, dass eine der Wirkungen einer ANGEMESSENEN Schilddrüsenhormon Supplementation in einer Verbesserung der Blutfettwerte besteht – eine Auswirkung von FGF21. Ein anderer Typ von Skelettmuskelstress, der auch die FGF21 Spiegel erhöhen kann, wird als Stress des endoplasmatischen Retikulums bezeichnet. Dies tritt auf, wenn die anabolen Prozesse der Muskeln aufgrund der Anforderungen von körperlichem Training und mTORC1 fördernden Medikamenten oder Nährstoffen „überladen“ werden (12, 13). Die konzertierte Wirkung einer Entkopplung und der mTORC1 Aktivität zeigt, dass es notwendig ist, sich einer körperlichen Herausforderung zu stellen, die eine Energieproduktion über den AMPK Pfadweg, sowie regenerative anabole Wirkungen über den mTORC1 Pfadweg, der über Insulin, Leucin, Phosphatidsäure und andere Wirkstoffe aktiviert wird, erfordert.

FGF21 kann auch von den Fettzellen produziert werden, doch es sind die Auswirkungen von FGF21 aus der Skelettmuskulatur, die am aufregendsten sind. Ratten, die genetisch so modifiziert wurden, dass sie ein entkoppelndes Protein (UCP1) produzieren (der Entkoppler, dessen Spiegel während des Trainings im Muskel oder wenn der Körper Kälte ausgesetzt wird im Fett erhöht werden), schütteten sehr viel mehr FGF21 aus, was in Blutspiegeln resultierte, die dem Fünffachen des Normalwertes entsprachen (10). Erinnern Sie sich daran, dass das meiste FGF21 aus der Leber stammt, was bedeutet, dass der Muskel eine große Menge dieses Hormons freisetzte.

Bei diesen Ratten machte das weiße Fett Veränderungen durch, die es wie braunes Fett aussehen und agieren ließ. Braunes Fett ist das thermogene Fett, das Fett und Zucker verbrennt und Energie in Form von Wärme verschwendet, was in einem Fettabbau resultiert. Zum Teil basierte dies auf einer direkten Wirkung von FGF21. Weißes Fett, das normalerweise ein Lager für gespeichertes Fett ist, kann in Fettgewebe umgewandelt werden, das dem braunen Fett ähnlich ist und unter dem Einfluss von FGF21 Kalorien verbrennt. Es produziert außerdem ein Adipokin (ein Fettzellhormon) namens Adiponektin, das die Insulinsensitivität in der Leber verbessert (9). Die Erhöhung der Kalorienverbrennung, die beobachtet werden kann, wenn FGF21 von der Skelettmuskulatur ausgeschüttet wird, basiert auf der Thermogenese im brauen und im „beigen“ Fett. Die Umstände (wie z.B. Training), die notwendig sind, um die FGF21 Ausschüttung durch die Skelettmuskulatur zu erhöhen, tragen offensichtlich zur Menge an verbrannten Kalorien bei. Die Auswirkungen von FGF21 auf die Fettzellen könnten einen Teil des erhöhten Kalorienverbrauchs erklären, der nach dem Training über Stunden beobachtet werden kann.

 

Ein Bereich, der vielversprechend ist

Wie relevant ist FGF21 also für Menschen und insbesondere Sportler? Nun, traurigerweise ist es sehr schwer die Umstände zu generieren, die benötigt werden, um die FGF21 Spiegel auf Werte zu erhöhen, wie diese bei genetisch modifizierten Ratten oder bei Studien mit injiziertem FGF21 beobachtet wurden (1). Eine Einschränkung der Nahrungszufuhr erhöht die FGF21 Spiegel beim Menschen nicht nennenswert, auch wenn ein kurzzeitiges Fasten hierzu in der Lage sein könnte, was nahelegt, das Fasten an alternierenden Tagen der beste Weg sein könnte, die gewünschte Reaktion zu erreichen (10). Medikamente, die die FGF21 Spiegel erhöhen, besitzen beim Menschen nur begrenzte Wirkungen und bewirken nicht annähernd die fünffache Erhöhung, die im Rahmen der Studie mit Ratten beobachtet wurde. Erinnern Sie sich außerdem daran, dass die Erhöhung des Skelettmuskel FGF21 mehr als eine Erhöhung des Leber FGF21 in Einklang mit einer Förderung der Gesundheit steht. Die Medikamente, die eine Auswirkung auf dem Fettabbau und oder eine Verbesserung der Blutfettwerte besitzen könnten, sind: Fenofibrat, Natrium Butyrat und AICAR (1). Es ist möglich, dass eine subklinische FGF21 Wirkung gegenwärtig ist.

FGF21 ist vielversprechend, doch auch wenn es so scheint, als ob FGF21 einige der Vorzüge eines Fastens an alternierenden Tagen und eines Trainings erklären könnte, gibt es zum augenblicklichen Zeitpunkt keine brauchbare Methode die Rate der Produktion von FGF21 in einem Umfang zu manipulieren, der nicht in katabolem Stress resultieren würde. Darüber hinaus reduziert FGF21 die IGF-1 Reaktion auf Wachstumshormone, was bei Studien mit Nagetieren in weniger fettfreier Körpermasse (Muskeln) und kürzeren Knochen resultierte (10).

 

Referenzen:

  1. Mendelsohn AR, Larrick JW. Fibroblast growth factor-21 is a promising dietary restriction mimetic. Rejuvenation Res 2012; 15: 624-8
  2. Richardson A, Austad SN, et al. Significant life extension by ten percent dietary restriction. Ann N Y Acad Sci 2015 Dec 22. doi: 10.1111/nyas.12982 [Epub, ahead if print]
  3. Willcox BJ, Willcox DC. Caloric restriction, caloric restriction mimetics and healthy aging in Okinawa: controversies and clinical implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17: 51-8
  4. Buettner D. The Island where people forget to die. NY Times. Oct 24, 2012. http://www.nytimes.com/2012/10/28/magazine/the-island-where-people-forget-to-die.html?_r=0, accessed February 7, 2016
  5. Mazzes RB, Forman SH. Longevity and age exaggeration in Vilcabamba, Ecuador. J Geronttol 1979; 34: 94-98
  6. Leaf A. Long-lived populations: extreme old age. J Am Geriatr Soc 1982; 30: 485-487
  7. Thiessen SE, Vanhorebeek I, et al. FGF21 Response to Clinical Illness: Effect of Blood Glucose Control and Relation With Cellular Stress and Survival. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: E1319-27
  8. Kepert S, Ost M, et al. Skeletal muscle mitochondrial uncoupling drives endocrine cross-talk through the indiction of FGF21 as a myokine. Am J Physiol Endocrinol Metab 2014; 306: E469-82
  9. Itoh N. FGF21 as a Hepatokine, Adipokine and Myokine in Metabolism and Disease. Front Endocrinol 2014 Jul 7; 5: 107-10
  10. Keipert S, Ost M, et al. Skeletal muscle mitochondrial uncoupling drives endocrine cross-talk through the induction of FGF21 as a myokine. Am J Physiol Endocrine Metab 2014; 306: E469-82
  11. Adjeitey CN, Mailloux RJ, et al. Mitochondrial uncoupling in skeletal muscle by UCP1 augments energy expenditure and glutathione content while miligating ROS production. Am J Physiol Endocrinol Metab 2013; 305: E405 – 15
  12. Guridi M, Tintignac LA, et al. Activation of mTORC1 in skeletal muscle regulates whole-body metabolism through FGF21. Sci Signal. 2015; 8: ra113. doi: 10.1126/scisignal.aab3715
  13. Miyake M, Nomura A, et al. Skeletal muscle-specific eukaryotic translation ignition factor 2-alpha phosphorylation controls amino acid metabolism and fibroblast growth factor 21-mediated non-cell-autonomous energy metabolism. FASEB J 2016; 30: 798-812
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